Les cartes sont placées en tas au centre de la table, de manière à former la pioche. Le plateau est placé dans la boîte de jeu ouverte.
Chacun leur tour, les joueurs piochent une carte et regardent la face cachée sans la montrer aux adversaires. Ils annoncent le thème de la carte (ex : médecine et biologie, géologie, physique et chimie…) et commencent ensuite à énoncer les indices les uns après les autres.

Les autres joueurs tentent de deviner le mot le plus rapidement possible. Dès que l’un d’entre eux pense l’avoir trouvé, il le dit à voix haute.

Le joueur a deviné correctement le mot d’une carte violette ? Il remporte la carte !

Le joueur a deviné le mot d’une carte bleu foncé ? Il doit alors faire preuve d’adresse et tenter de viser une des zones du plateau à l’aide du jeton en bois. Il applique ensuite l’effet de la zone atteinte par le jeton (ex : épeler le mot qu’il vient de trouver, citer les 3 précédentes cartes jouées…) et peut remporter (ou non) plus de cartes Enigmes – Mystères de la science !